Distrofia Muscular de Duchenne

O que é a distrofia muscular de Duchenne?

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença grave, progressiva e degenerativa que causa atrofia muscular, ocorrendo em um a cada 5.000 a 6.000 nascimentos de meninos. Em meninas, a DMD é leve e muitas vezes passa despercebida clinicamente. Os primeiros sintomas da DMD surgem por volta dos 2 a 3 anos de idade, com dificuldades para subir escadas, marcha cambaleante e quedas frequentes. A maioria dos pacientes não consegue andar entre os 10 e 12 anos e precisará de ventilação mecânica por volta dos 20 anos. O comprometimento cognitivo é relativamente frequente (30%) e se deve à expressão cerebral de isoformas específicas da distrofina. Os pacientes têm uma expectativa de vida mediana de 40,9 anos e a cardiomiopatia é a principal causa de morte (uma manifestação tardia devido à rede de interação específica (protetora) da distrofina no coração). 

Diagnóstico e Rastreio da DMD

• O diagnóstico baseia-se no atraso do desenvolvimento motor (idade média ao diagnóstico de 4,4 anos) – o tratamento pré-sintomático pode proporcionar melhores resultados.
• Biomarcador diagnóstico: Creatina quinase plasmática (CK) – bastante inespecífica e propensa a resultados falso-positivos em recém-nascidos. Um novo kit para detecção de CK específica para músculo em amostras de sangue seco de recém-nascidos recebeu recentemente aprovação da FDA.
• Os testes genéticos são necessários para confirmar o diagnóstico, permitir a análise de portadoras da mãe e determinar se o paciente é candidato a terapias específicas para a mutação.
• Por se tratar de uma doença genética ligada ao cromossomo X, o sequenciamento de DNA é essencial para identificar portadores e caracterizar pacientes. Existem alguns medicamentos de exclusão de éxons disponíveis, adequados para um subgrupo de pacientes com determinadas mutações.

Existem diversos tratamentos aprovados e em desenvolvimento para o alívio dos sintomas ou para a superação do defeito genético. Uma visão geral: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.950651/full

Atualmente, existem cerca de 70 ensaios clínicos em andamento para pacientes com DMD. Portanto, há oportunidades para os pacientes participarem de pesquisas. Como se trata de uma doença de progressão rápida, os pacientes precisam ser incluídos desde cedo em suas vidas.

Necessidades não atendidas da DMD

• Do ponto de vista médico: o melhor resultado obtido com as terapias atualmente aprovadas (4 medicamentos que promovem o salto de éxons) é um fenótipo mais leve.
• Diagnóstico: aprimoramento do marcador diagnóstico

Desafios terapêuticos da DMD

• Administração ao tecido alvo
• Janela terapêutica curta (início precoce, progressão rápida)
• A distrofina é o maior gene humano. O comprimento do oligonucleotídeo transportado por vetores virais e partículas lipídicas é limitado.
• Todos os músculos são afetados pela DMD (30-40% massa corporal)
• As fibras musculares não são facilmente acessíveis.
• Falta de biomarcadores validados para monitorar os efeitos terapêuticos (essenciais para o sucesso dos estudos clínicos)
• A terapia para DMD é um campo concorrido (40 empresas e 24 estudos intervencionistas em fase de recrutamento).^*)

^*Timonen et al., Int. J.Neon. Triagem, 2019