1. Research projects

Epidemiologische Analyse der hereditären Transthyretin assoziierter Amyloidose (hATTR)

May 24, 2018

Zusammenfassung

Das Primärziel dieser Analyse ist die Abschätzung der Prävalenz der hATTR- Amylosidose bei Patienten erkrankt an einer Polyneuropathie oder Kardiomyopathie unklarer Ätiologie


  • Einverständniserklärung des Patienten
  • Patienten mit einer Kardiomyopathie oder einer Polyneuropathie unklarer Ätiologie letztere basierend auf Normalwerten der Laborbefunde
  • Keine Anamnese für Karzinome
  • Kein kontinuierlicher Alkoholkonsum
  • Patienten zwischen 18 und 75 Jahren
  • keine Einverständniserklärung des Patienten zu studienbezogenen Untersuchungen
  • Patienten jünger als 18 Jahre oder älter als 75 Jahre
  • Die Ätiologie der Kardiomyopathie der Polyneuropathie ist bereits bekannt
  • Positive Anamnese für Karzinome
  • Kontinuierlicher Alkoholkonsum

1. Hintergrundinformation / Einführung

Die Transthyretin (TTR) -Amyloidose (hATTR) ist eine seltene Proteinfehlfaltung. Sie ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung mit variabler Penetranz. Sie präsentiert sich mit einem breiten Spektrum klinischer Manifestationen1,2. TTR, das an hATTR beteiligte Protein, ist ein tetrameres Transportprotein. Fehlgefaltetes TTR-Protein bildet Amyloidfibrillen, die durch direkte Kompression und Obstruktion Gewebeschäden verursachen3. In den frühesten Stadien der Erkrankung umfassen die Symptome autonome und / oder sensorische Symptome1.

Das klinische Spektrum von A-TTR (Amyloidosis TTR) variiert stark von einer ausschließlichen neurologischen Beteiligung bis zu einer vorherrschenden kardialen Präsentation4. Im ersten Fall wird die Erkrankung TTR familiäre Amyloid-Polyneuropathie genannt, im zweiten Fall wird die Erkrankung TTR-Amyloid-Kardiomyopathie genannt. Die neue Nomenklatur verwendet hATTR. Wahrscheinlich macht diese Klassifikation im Weiteren keinen Sinn, da das klinische Bild bei der Mehrzahl der Patienten (> 62%) überlappt.

hATTR ist eine tödliche Krankheit, die aus autosomal dominant vererbten Einzelpunktmutationen am TTR-Gen resultiert. Diese Krankheit trifft normalerweise Menschen in ihren 30er bis 50er Jahren.

Die Herzvariante ist oft mit genetischen Varianten von TTR assoziiert, kann aber auch in Abwesenheit einer spezifischen Mutation auftreten, was als Wildtyp (TTRwt) bekannt ist5,6.

hATTR ist wahrscheinlich weitgehend unterdiagnostiziert, hauptsächlich weil die Krankheit andere Ursachen für linksventrikuläre (LV) Hypertrophie (LVH), einschließlich hypertensive Herzerkrankungen und hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) nachahmen kann.

Bei einem Erwachsenen wird HCM durch das Vorliegen einer LV-Wanddicke ≥15 mm in einem oder mehreren LV-Myokardsegmenten definiert, die nicht ausschließlich durch abnorme Belastungszustände erklärt wird7. Fünf bis zehn Prozent der erwachsenen Fälle sind durch genetische Störungen bedingt. Der Verdacht auf CA kann auch durch Synkope, Arrhythmien oder unerklärte LV-Wandverdickung mittels Echokardiographie (ECHO) nachgewiesen werden8.

Die Diagnose von TTR-CM bleibt schwierig. Die Elektrokardiogramme (EKGs), transthorakale ECHO (TTE) und kardiale Magnetresonanz (CMR) von TTR-CM zeigen ähnliche Ergebnisse wie kardiale AL. Die Diagnosestrategie für hATTR kombiniert pathologische und molekulargenetische Tests.

Routine-Labortests sind hilfreich. Hohe Gehalte an brain natriuretic peptide (BNP)9, N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid (NT-proBNP)10,11 und hochsensitives kardiales Troponin T (hs-cTnT) stehen im Zusammenhang mit kardiovaskulären Ereignissen, Herzversagen und Tod. Trotz vergleichbarer Werte der LV-Wanddicke sind die Plasma-BNP-Werte bei Patienten mit hATTR drei- bis fünfmal so hoch wie bei Patienten mit anderen Ursachen von HCM.

Die hATTR hat einen sehr heterogenen Phänotyp, der ab dem 18. Lebensjahr auftreten und innerhalb von 10 Jahren zum Tod führen kann. Die Symptome lassen sich in drei Gruppen einteilen12:

Funktionsstörung der peripheren Nerven: Dissoziierte Anästhesie, Muskelparese und -atrophie, Dysästhesie und Parästhesie, verminderte Hauttemperatur, Kälte, Heiserkeit.

Autonome Dysfunktion: Dysurie, Durchfall, Verstopfung, orthostatische Dysregulation, erektile Dysfunktion, Übelkeit

Konstitutionelle Bedingungen: Anämie, Gewichtsverlust, Herzrhythmusstörungen, Ödeme, Akroparästhesien.

Die derzeit verfügbaren therapeutischen Ansätze sind entweder eine Lebertransplantation (da die Leber hauptsächlich Transthyretin produziert, dies ist ein praktikabler Ansatz) oder seit kurzem auch ein TTR-Tetramer-Stabilisierungsmittel (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) erhielt im November 2011 unter "außergewöhnlichen Umständen" die europäische Zulassung für die Behandlung von hATTR bei Erwachsenen mit symptomatischer Polyneuropathie. Weitere Produkte befinden sich in der Entwicklung und in Marktzugangsstadien.

Angesichts der verschiedenen möglichen Therapien, die auf dem Markt verfügbar sind, zielt diese Analyse darauf ab, die Häufigkeit von TTR-basierter erblicher Transthyretin-assoziierter Amyloidose in einer ausgewählten klinischen Subpopulation zu bestimmen.


2. Untersuchungen

Einverständniserklärung

Potenzielle Patienten werden über die Analyse informiert. Interessierte Patienten unterzeichnen und datieren das Einwilligungsformular, um ihre Einwilligung nach Aufklärung zu signalisieren.

Einschlusskriterien

Nach Erhalt der Einverständniserklärung des Patienten überprüft der Prüfarzt die demographischen Daten und die Krankengeschichte des Patienten, um die Einschluss- und Ausschlusskriterien zu berücksichtigen. Wenn er alle Einschlusskriterien erfüllt, kann er in die Studie aufgenommen werden. In diesem Fall können die klinischen Untersuchungen am selben Tag beginnen.

Demographie

Die folgenden Parameter sind des Patienten werden dokumentiert:

  • Geburtsdatum, Ethnizität, aktuelles Gewicht und Größe
  • Anamnese gemäß CRF; keine Anamnese für Karzinome, kein kontinuierlicher Alkoholkonsum
  • Zeitpunkt der initialen Symptome und der initialen Diagnose Polyneuropathie oder Kardiomyopathie unklarer Ätiologie
  • Körperliche Untersuchung

2.1 Genetische Analyse der hATTR

Für die molekular genetische Diagnose der TTR Erkrankung wird eine NGS-basierte Sequenzierung des gesamten TTR-Gens bei allen Patienten durchgeführt. Es werden für dieses Verfahren getrocknete Bluttropfen verwendet.

Die Analyse wird durchgeführt von:

CENTOGENE AG
Institut für Molekular Diagnostik
Rostock, Germany


TRAM Investigation meeting protocol

The TRAM Study Investigator Meeting took place in Rostock on May 25th, 2018.

If you would like to download the Meeting protocol (Overview) please click here.


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